Redacción. Madrid
Un estudio liderado por el Dr. Manuel Hidalgo, director del Centro Integral Oncológico Clara Campal (CIOCC), y publicado en el último número de la prestigiosa revista científica Molecular Cancer Therapeutics demuestra que el modelo personalizado de xenoinjertos puede utilizarse eficazmente para guiar e individualizar el tratamiento de los pacientes con cáncer, así como para identificar los factores determinantes de la respuesta de cada tumor a los diferentes fármacos.

Manuel Hidalgo.

Así lo indican las conclusiones de este trabajo, que reclutó a 14 pacientes y obtuvo respuestas positivas en un 88 por ciento de los casos, y que destaca igualmente que en aquellos pacientes para los que se encuentra un tratamiento eficaz, la respuesta clínica de éste es notable.

Al pronóstico negativo de muchos tumores sólidos avanzados en los que las mejores esperanzas de vida se miden tan sólo en meses, se suma el principal obstáculo que tienen que superar sus tratamientos: que no todos son eficaces para cualquier tumor e individuo, ya que la complejidad y la diversidad son las dos señas de identidad del cáncer más importantes a tener en cuenta para su abordaje. “No hay enfermedades, sino enfermos”, en palabras del Dr. Hidalgo, lo que convierte el tratamiento individualizado en un elemento clave de su abordaje para mejorar los resultados terapéuticos y la satisfacción del paciente.

Retos pendientes en el abordaje del cáncer

Sin embargo, pese a que ya hay estudios con terapias dirigidas que avalan esta teoría, la aplicación más amplia de este concepto sigue siendo difícil, ya que, en general, la estrategia está más enfocada a encontrar el paciente más adecuado para un fármaco concreto mediante la determinación de biomarcadores predictivos del resultado del tratamiento.

Sin restarle importancia a este tipo de abordajes centrados en los biomarcadores, estas estrategias tienen aún retos por alcanzar que el estudio publicado en la revista científica destaca: son abordajes más centrados en el tratamiento que en el paciente, en los que el objetivo principal es identificar al mejor candidato para una terapia determinada; a menudo, estos biomarcadores predicen más la resistencia que la sensibilidad al tratamiento -la presencia de de éstos suele ser reducida en grupos poblacionales, por lo que no son eficaces en la mayoría de los casos-; para muchos fármacos aprobados no se conocen sus correspondientes biomarcadores; en general, las investigaciones se reducen a enfermedades para las que ya existen tratamientos, lo que limita las posibilidades de encontrar aplicaciones eficaces en otro tipo de tumores; y, finalmente, los valores predictivos positivos no son infalibles, por lo que muchos pacientes, pese a tener los biomarcadores apropiados, no responden a la terapia o lo hacen sólo transitoriamente.

El convencimiento de que el estudio personalizado de xenoinjertos de muestras del tumor del enfermo en ratones inmunodeprimidos puede representar una solución a algunos de los desafíos mencionados llevó a los investigadores implicados en el trabajo -procedentes del CIOCC, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO, de cuyo Programa de Investigación Clínica también es director el Dr. Hidalgo), el Hospital Universitario Johns Hopkins de Baltimore (EE.UU.), la Universidad CEU San Pablo y las estadounidenses Champions Biotechnology y South Texas Accelerated Research Therapeutics (con la que el CIOCC tiene un acuerdo desde 2008)- a realizar este estudio.

Método y resultados positivos del estudio

Entre el CIOCC y el Hospital Universitario Johns Hopkins, el trabajo reclutó a un total de 14 pacientes con tumores sólidos refractarios o en estadios precoces y pronóstico negativo, a los que se extrajo una muestra de su neoplasia -obtenida durante su resección quirúrgica o mediante una biopsia posterior- que se implantó en un ratón inmunodeprimido. Cuando el tumor creció y alcanzó los 150mm3 los investigadores comenzaron a probar en él los tratamientos para ofrecer después a los oncólogos un listado de los que se mostraron eficaces en la muestra injertada en el ratón, de los que los médicos seleccionaron cuáles aplicar al paciente.

En total, las 14 muestras fueron tratadas con 63 agentes antitumorales distintos, que abarcaron 33 mecanismos de acción únicos en 232 regímenes de tratamiento, ya fuera con un único agente o con combinaciones de varios. La terapia se consideraba activa si lograba una reducción del crecimiento del tumor igual o superior al 80 por ciento o un ratio de respuesta parcial de al menos el 50 por ciento, objetivo que se alcanzó, en distinto grado, en 12 de los 14 participantes en el estudio -aunque uno de ellos falleció antes de recibir el tratamiento-, que fueron tratados con 17 terapias distintas, 15 de las cuales obtuvieron remisiones parciales duraderas. Por el contrario, para dos de los pacientes -con cáncer de páncreas y mioepitelioma en la glándula salivar- no se encontraron abordajes eficaces entre las cuatro y las 13 opciones, respectivamente, que se probaron en ellos.

Además del aumento en la esperanza de vida media de todos los pacientes en los que el método resultó eficaz, el principal autor del estudio destaca las especialmente positivas respuestas de tres de los participantes con tumores resistentes a las terapias convencionales que habían derivado en metástasis, y que llevan vivos más de 50 y 14 meses (en los dos primeros y el tercer caso, respectivamente) tras el diagnóstico.

Casos destacados

El primero de estos pacientes, un varón de 54 años con adenocarcinoma gastroesofágico en fase IV y metástasis en el hígado y el pulmón, fue tratado con una combinación de irinotecan, bevacizumab y cetuximab, tras haberse probado en la muestra de su tumor hasta 17 fármacos distintos en 35 combinaciones, lo que consiguió una respuesta parcia en la metástasis del hígado durante 14 meses. Posteriormente, el enfermo recibió nab-paclitaxel en combinación con bevacizumab, obteniendo una normalización de sus niveles de antígeno carcinoembrionario (CEA) durante ocho meses.

También hace más de 50 meses del diagnóstico en el caso de una paciente de 61 años con adenocarcinoma de páncreas que progresó a metástasis en el hígado y fue tratada con mitomicina C, mientras que la aplicación de irinotecan a una mujer de 44 años con cáncer de colon en fase III, también con metástasis en el hígado, ha conseguido una respuesta parcial a la terapia, que se suma a la desaparición del dolor que acusaba y la recuperación de su flujo urinario, y se completan son una supervivencia superior a los 40 meses.

El artículo publicado en Molecular Cancer Therapeutics resume los resultados de la investigación en pacientes con cáncer avanzado y cuyos tratamientos se han aplicado en función de la actividad antitumoral detectada utilizando un modelo de xenoinjertos personalizado y desarrollado con el tumor del propio paciente, señala el Dr. Hidalgo en el texto.

Conclusiones y perspectivas

Los datos revelan una correlación muy notable entre la actividad del fármaco en el modelo y los resultados clínicos, tanto en términos de resistencia como de sensibilidad, continúa, añadiendo que los tratamientos seleccionados para cada individuo no eran obvios inicialmente y podrían no haber sido la primera opción en un abordaje convencional de primera, segunda o tercera línea. De hecho, el estudio indica que mientras el ratio de respuesta objetiva obtenida con estas terapias probadas en el modelo de xenoinjerto personalizado y aplicadas después en el paciente ha sido del 88 por ciento, el esperado con agentes antitumorales fase I, única opción para alguno de los sujetos participantes, no habría superado el 10 por ciento.

La investigación confirma que este modelo puede utilizarse para individualizar y orientar eficazmente el tratamiento de pacientes con cáncer, así como para descubrir elementos determinantes en la respuesta de los fármacos, además de ser un sistema útil para la toma de decisiones terapéuticas.

Estos prometedores resultados merecen, en opinión de los investigadores, el esfuerzo necesario para superar las también existentes limitaciones en eficiencia, rapidez y coste de este sistema que, por ejemplo, requiere elevadas cantidades de material tumoral y recursos no menos importantes para realizar los xenoinjertos ya que, incluso en las mejores condiciones, entre el 25 y el 30 por ciento de los implantes fracasan, y los que progresan tardan al menos 6 u 8 meses en crecer lo suficiente para que se puedan probar tratamientos en ellos.